中國科學院院士賀福初有一個比喻:基因組和蛋白質(zhì)組的關(guān)系就像詞典與文章、元素表與化工廠?;蚪M學中微小的差異,在蛋白質(zhì)組學中可以被千倍甚至近萬倍地放大。因此,要真正闡釋生命,必須從蛋白質(zhì)組中尋找答案。
北京市昌平區(qū)中關(guān)村生命科學園的主入口處,一棟由南北雙樓組成的銀白色建筑呈一字型展開。這里是國家蛋白質(zhì)科學中心—北京(鳳凰中心)的總部大樓,也是“中國人類蛋白質(zhì)組計劃”(以下簡稱CNHPP)的主要研究基地,從2014年6月至今,有關(guān)人類蛋白質(zhì)組的龐大數(shù)據(jù)在這棟建筑中陸續(xù)被測量和解讀。
偶爾從門口經(jīng)過的人也許無法想象,這些數(shù)據(jù)有一天會*改變眼前的生活?;谌祟惢蚪M這部“天書”而發(fā)展起來的醫(yī)療,將因為人類蛋白質(zhì)組信息的清晰而變得更加精細和普適。
不久前,鳳凰中心主任、北京蛋白質(zhì)組研究中心主任、蛋白質(zhì)組學國家重點實驗室副主任秦鈞在*屆生命組學與醫(yī)學大會上對CNHPP作了介紹,《中國科學報》記者就該計劃對其進行了專訪。
只有蛋白質(zhì)組才能從根本上闡釋生命
《中國科學報》:人類基因組計劃完成了對人類23對染色體上全部DNA攜帶的遺傳信息的總和——30億個堿基對的測序工作,人體“天書”已完整地呈現(xiàn)在了人類面前?,F(xiàn)在對人類蛋白質(zhì)組展開研究,其意義是什么?
秦鈞:科學界曾經(jīng)認為,只要繪制出人類基因組序列圖,就能了解疾病的根源,但事實并非如此。
基因是人類遺傳信息的載體,是生命奧秘zui原始、zui根本的物質(zhì)基礎(chǔ)。蛋白質(zhì)是基因表達的產(chǎn)物,是構(gòu)成有機體的主要成分,是所有生命活動的載體和功能執(zhí)行者,是細胞執(zhí)行生長、發(fā)育、衰老和死亡等各種生命活動的基本單位。蛋白質(zhì)與基因密切相關(guān),但是在此基礎(chǔ)上又產(chǎn)生很多變化,造就了生物體不同的形態(tài)、形狀,或者執(zhí)行不同的功能。
一個有機體只有一個基因組,但是同一個有機體的不同細胞中的蛋白質(zhì)的組成和數(shù)量卻隨細胞種類和功能狀態(tài)的不同各有差異。比如,人體不同組織器官的基因組是一樣的,但是各個組織器官的蛋白質(zhì)組不*一樣。人和鼠的基因組的差別僅為1%,但是其形態(tài)、性狀差別非常大,這就是蛋白質(zhì)組不一樣的體現(xiàn)。
中國科學院院士賀福初有一個比喻:基因組和蛋白質(zhì)組的關(guān)系就像詞典與文章、元素表與化工廠。確實如此,基因組學中微小的差異,在蛋白質(zhì)組學中可以被千倍甚至近萬倍地放大。因此,要真正闡釋生命,必須從蛋白質(zhì)組中尋找答案。
《中國科學報》:在CNHPP開展之前,中國科學家已經(jīng)主導執(zhí)行過“人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃”(HLPP)。和HLPP相比,CNHPP對研究方法和技術(shù)提出哪些新的要求?
秦鈞:與前期的HLPP相比,無論從研究思路、技術(shù)方法,還是平臺和團隊,CNHPP都有較大的改進和,研究范圍也顯著擴大。特別是對數(shù)據(jù)質(zhì)量、數(shù)據(jù)產(chǎn)出的速度等要求也越來越高。比如,蛋白質(zhì)組的分析速度、精度以及在定量、可視化等方面要求不斷提升。在CNHPP中,我們將對象擴展到心臟、肝臟、胃、肺臟、腎臟等人體器官,獲得的實驗數(shù)據(jù)不僅可以在器官內(nèi)比較,更可以在器官間分析,獲得全面的認識。
樣本檢測效率可提升6倍
《中國科學報》:為了繪制人類蛋白質(zhì)組的精細圖譜,CNHPP都將展開哪些研究?
秦鈞:主要開展的研究包括:建立樣本采集方法標準、樣本預處理和生物質(zhì)譜分析策略;進行含有定量信息的正常組織和疾病、疾病旁組織蛋白質(zhì)表達譜、磷酸化譜、轉(zhuǎn)錄因子譜構(gòu)建;建立臨床蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)平臺;通過數(shù)據(jù)分析、知識挖掘,發(fā)現(xiàn)若干疾病人群特征性信號通路變化的線索以及它們和病人手術(shù)后存活的關(guān)系。
這其中包含了很多難題。首先需要攻克的是蛋白質(zhì)分離鑒定的速度、樣本通量,除此之外,還有微量或痕量蛋白質(zhì)的分析、蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)構(gòu)建和多維度組學對接、蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)的深入分析和知識挖掘的方法策略等。
《中國科學報》:CNHPP從2014年6月啟動,迄今取得了哪些進展?
秦鈞:主要包括五個方面的進展。
首先,建立了樣本采集方法標準,并推廣至全體項目團隊,各臨床團隊已完成100組以上的樣本,包括正常組織、疾病組織、疾病旁組織的收集。第二,建立了樣本預處理和生物質(zhì)譜分析策略,包括表達譜、磷酸化譜、轉(zhuǎn)錄因子譜方法標準。第三,建立了一種新蛋白質(zhì)組分析策略,可在接近和達到樣本蛋白表達數(shù)量的水平上,將檢測時間縮短至傳統(tǒng)蛋白質(zhì)組技術(shù)的1/7左右。該分析策略已作為本項目的技術(shù)規(guī)范應用在所有樣本的檢測分析中。第四,通過測定和分析個體的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù),進行含有定量信息的正常組織和疾病、疾病旁組織蛋白質(zhì)表達譜、磷酸化譜、轉(zhuǎn)錄因子譜構(gòu)建。zui后,通過初步數(shù)據(jù)分析,發(fā)現(xiàn)若干疾病人群特征性信號通路變化的線索。
蛋白質(zhì)是zui終解決醫(yī)學問題的出路
《中國科學報》:你剛才提到了對蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)的分析,其實將所得到的海量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成有意義的海量信息才是研究的主要目的,現(xiàn)有的信息分析技術(shù)能夠達到這一目標嗎?
秦鈞:我們通過聯(lián)合相關(guān)生物學家、臨床學家以及生物分析學家分析海量實驗數(shù)據(jù),一是通過各種生物信息學分析方法,努力從數(shù)據(jù)中挖掘有用的信息;二是依靠生物學家、臨床學家,從生物學問題,臨床問題、臨床需求等方面研讀數(shù)據(jù)。
現(xiàn)有的生物信息技術(shù)還不能*按照我們的要求和期望分析蛋白組學數(shù)據(jù)。從規(guī)模和深度來看,CNHPP產(chǎn)生的數(shù)據(jù)對當前生物信息學是個挑戰(zhàn)。因此,我們還在不斷開發(fā)和整合新的生物信息技術(shù),希望構(gòu)建一個整合、快速、功能強大、的生物信息分析平臺,以滿足不斷產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)的分析,這其實也是CNHPP的一個主要發(fā)展方向。
《中國科學報》:CNHPP的科學價值如何切實造福人類?
秦鈞:從現(xiàn)階段看,至少在以下幾個方面可造福人類。
一是通過對重大疾病發(fā)生發(fā)展過程中的重要調(diào)控通路和重要調(diào)控蛋白質(zhì)進行研究,揭示重大疾病的發(fā)生發(fā)展機制,同時獲得一批重要疾病診斷標志物、藥物靶標,從而提高重大疾病的防診治水平。比如,通過篩選更多更具有診斷和判別意義的生物標志物,提高重大疾病的早期診斷能力或者為疾病早期預警、健康體檢監(jiān)測等提供重要依據(jù),通過對疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的蛋白質(zhì)及其信號通路等的研究,為醫(yī)療提供判別依據(jù)和相應的手段。二是可以通過新的診斷試劑、創(chuàng)新藥物以及相關(guān)科學儀器、診療設備等多種產(chǎn)品的市場化推動生物醫(yī)藥經(jīng)濟的發(fā)展。
《中國科學報》:CNHPP如何促進醫(yī)療的發(fā)展?
秦鈞:我要特別強調(diào)CNHPP對目前正在籌劃、即將啟動的中國醫(yī)療計劃的啟示。美國的醫(yī)療計劃沒有包含蛋白組學的內(nèi)容,是個很大的缺陷。中國的醫(yī)療計劃在蛋白組學上有考慮和布局,是一個顯著的進步。
蛋白質(zhì)zui終會是醫(yī)學的出路。現(xiàn)在蛋白組學剛剛起步,相當于基因組學10~15年前的水平,但其發(fā)展勢頭已展現(xiàn)出蓬勃生機。中國的蛋白組學起步早,進步快,在世界的蛋白質(zhì)組學領(lǐng)域占有一席陣地。zui近建成、投入試運行的國家蛋白質(zhì)組學大科學設施——鳳凰中心已在CNHPP的實施中發(fā)揮了作用。其強大的蛋白質(zhì)組解析能力,正在發(fā)展的蛋白質(zhì)組生物信息學技術(shù)和方法,統(tǒng)一的樣本準備流程,均一的質(zhì)量控制方法和與臨床醫(yī)生的緊密合作、無縫連接,已對CNHPP高質(zhì)量數(shù)據(jù)的產(chǎn)出和分析提供了堅實的基礎(chǔ)和保障。
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